Стратегии омоложения стареющих стволовых клеток

На кафедре экспериментальной медицины СIRM под руководством профессора Юрия Захарова в течение многих лет используются различные методы восстанавливающие регенеративную способность стареющих стволовых клеток, которе вошли в комплексную программу «Эквилибриум».

Исследования показывают, что старение не происходит с одинаковой скоростью во всех органах, и это тесно связано с повышенной смертностью и возрастными заболеваниями. Многие из современных терапевтических подходов к ограничению или замедлению старения нацелены на эффекты, возникающие из-за снижения функции стареющих стволовых клеток. По этой причине воздействие на соматические стволовые клетки непосредственного возраста может представлять собой более эффективную стратегию улучшения тканевого гомеостаза с течением времени, а в некоторых обстоятельствах может также улучшить здоровье и продолжительность жизни пожилых людей.

Стратегии, предложенные на сегодняшний день для омоложения старых стволовых клеток, находящихся в тканях, в основном включают физические упражнения, манипуляции с диетой и голодание или целевое старение, аутофагию, эпигенетическое перепрограммирование, факторы циркулирующей крови или полярность стволовых клеток.

Бег умеренной интенсивности по 30 минут в день в течение 8 недель увеличивает количество стволовых клеток скелетных мышц (MuSC, также известных как сателлитные клетки) у старых мышей, которые теряются с возрастом. Аналогичное увеличение было обнаружено у пожилых людей после 12-недельной тренировки с отягощениями.

Кишечные стволовые клетки (ISC) увеличиваются в количестве и больше реплицируются после CR и диеты, имитирующей голодание (FMD), а их способность образовывать органоиды улучшается после голодания.

Интересная стратегия, предложенная для омоложения клеток, заключается в перепрограммировании клеток в более недифференцированное состояние путем индукции экспрессии факторов Яманака Oct4, Sox2, Klf4 и c-Myc (OSKM). Хотя перепрограммирование in vivo с помощью факторов OSKM приводит к индукции тератом, частичное перепрограммирование без достижения полной клеточной дедифференцировки, не связано с онкогенезом. Частичное репрограммирование также омолаживает МСК на уровне транскриптома.

Клеточное старение характеризуется стабильной остановкой клеточного цикла дисфункциональных клеток, которые также имеют ассоциированный со старением секреторный фенотип (SASP). Недавно спасение вызванных старением изменений в динамике митохондрий и производстве АФК и в железо-серном белке 6 НАДН-дегидрогеназы (Ndufs6) было предложено в качестве решения для омоложения старых МСК. В связи с этим трансплантация омоложенных МСК была предложена в качестве стратегии борьбы со старением, противодействующей старению в различных тканях. Более того, сообщалось, что метаболизм НАД ⁺ контролирует выработку SASP. Добавление НАД ⁺ и его предшественника омолаживает MuSC, стволовые клетки меланоцитов и НСК, а также увеличивает продолжительность жизни. Кроме того, было показано, что стареющие МСК человека омолаживаются in vitro за счет устранения окислительно-восстановительных изменений НАД ⁺ /НАДН в их метаболизме. Интересно, что CAR-T-клетки были созданы для воздействия на стареющие клетки и стали новыми сенолитическими препаратами.

Введение фармакологического активатора CMA к CD34 ⁺ гемопоэтическим стволовым клеткам и клеткам-предшественникам человека (HSPC), полученным от доноров старше 59 лет, заметно увеличивает потенциал мультилинейности и поддерживает общий выход клеток при длительном культивировании этих клеток. Другой стратегией омоложения, системно воздействующей на организм, является парабиоз, который заключается в обмене кровообращения между гетерохронными животными, поскольку было показано, что системные факторы, присутствующие в молодой крови или плазме, оказывают защитное действие против возрастных заболеваний в различных тканях, тогда как кровь или плазма старых мышей вызывает старение и старение молодых тканей. Введение компонентов крови молодых людей в настоящее время оценивается как возможная стратегия борьбы со старением.

Исследования, проведенные на людях, показывают, что омолаживающий эффект от введения молодой крови сохраняется. Циклы терапевтического плазмообмена способствуют глобальному переходу к более молодому системному протеому в различных типах клеток, а также демонстрируют снижение клеточного старения и меньшее накопление повреждений ДНК благодаря более молодой сбалансированной регуляции регуляторов кровообращения JAK-STAT, MAPK, TGF-бета. , NF-κB и сигнальные пути Toll-подобных рецепторов.

Поляризация клеток, определяемая как неравномерное распределение РНК, белков, органелл и цитоплазмы, встречается во многих формах, и наиболее широко известной является апикально-базальная полярность эпителиальных клеток. Способность устанавливать полярность клеток, связанная с активностью или экспрессией специфических белков полярности, по-видимому, связана со старением асимметрично делящихся клеток и организмов. В контексте омоложения соматических стволовых клеток воздействие на полярность клеток представляет собой потенциальную стратегию улучшения регенерации тканей и органов. Например, небольшая RhoGTPase Cdc42 участвует в установлении полярности клеток во многих типах клеток, и уровень ее активности со временем увеличивается, вызывая потерю полярности и старение стволовых клеток.

В совокупности эти результаты подтверждают концепцию того, что омоложение соматических стволовых клеток является возможной стратегией улучшения регенеративной способности некоторых тканей при старении и что в некоторых случаях омоложение стволовыми клетками в целом улучшает продолжительность здоровья и жизни всего организма. Большинство указанных здесь способов омоложения уже доступны в качестве медицинской услуги в рамках антивозрастной программы «Эквилибриум». febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/1873-3468.14865?