Возрастное снижение иммунитета проявляется в виде дисбаланса адаптивных и врожденных иммунных клеток, которые возникают из-за старения стволовых клеток

Почему в наших (CIRM) программах клеточной терапии разработанных на кафедре экспериментальной медицины под руководством проф. Юрия Захарова, мы используем трансплантацию аутологичных ГСК мобилизованных в более молодом возрасте в определенные промежутки времени?

Некоторые гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) у рано стареющих мышей повышали экспрессию генов, связанных со старением, миелоидной дифференцировкой и пролиферацией стволовых клеток. Задержка старения вместо этого была связана с генами, участвующими в регуляции стволовых клеток и реакцией на внешние сигналы. Эти молекулярные изменения совпадают со сдвигами в функции ГСК. Смещения линии от 30% до 40% клонов ГСК смещались с возрастом. Более того, смещения линии смещались в противоположных направлениях у мышей, демонстрирующих ранний или отсроченный фенотип старения. У мышей с ранним старением смещение линии HSC сместилось в сторону миелоидной линии, что привело к фенотипу старения. У мышей с замедленным старением смещение линии HSC сместилось в сторону лимфоидной линии, что эффективно противодействовало прогрессированию старения. Более того, антивозрастные клоны HSC не увеличили продукцию лимфоидной ткани, а вместо этого снизили продукцию миелоидной ткани. Кроме того, мы систематически количественно оценили частоту различных изменений в дифференцировке HSC и их роль в управлении фенотипом иммунного старения. В совокупности наши результаты показывают, что временные вариации в старении регенерации иммунных клеток среди людей в первую очередь возникают из-за различий в миелопоэзе определенного подмножества HSC. Следовательно, вмешательства для замедления старения могут быть возможны путем нацеливания на подмножество стволовых клеток. www.nature.com/articles/s41423-024-01225-y

В процессе старения отдельные клоны HSC в организме могут накапливать различные молекулярные изменения и развивать гетерогенные функциональные изменения. Начало фенотипа иммунного старения определяется совокупными изменениями во всех клонах HSC в организме. Так же, как существуют различия в старении у разных людей, мы предполагаем, что отдельные клоны HSC также стареют гетерогенно и что определенные изменения в подмножестве клонов HSC могут играть важную роль в управлении началом фенотипа старения организма.  

Подмножество стволовых клеток играет доминирующую роль в запуске начала фенотипа старения в периферической крови. Изменения в этом подмножестве HSC достаточны для запуска фенотипа старения, даже когда большинство HSC остаются неизменными. Гетерогенное старение HSC может зависеть от изменений цитокинов в костном мозге, связанных со старением, которые можно изучить в будущих исследованиях. Вмешательства для замедления старения могут быть возможны путем воздействия на небольшую группу стволовых клеток.

Исследователи сравнили различные возрастные изменения в функциях стволовых клеток, количественно определив их частоту среди клонов стволовых клеток и оценив их относительное влияние на начало иммунного старения. Показан количественный вклад в начало старения от клональной экспансии, истощения и активации и от различных изменений в вкладах иммунных клеток. Эти данные дают всеобъемлющее и систематическое представление об возрастных изменениях в сети стволовых клеток. Работа показала, как гетерогенное старение клонов стволовых клеток в совокупности определяет физиологические изменения в организме. Преобладающим механизмом, запускающим фенотип иммунного старения, является миелопоэз. В частности , подавление миелопоэза в клонах стволовых клеток, сбалансированных по линии, связано с замедленным старением. Ученые определили несколько ключевых регуляторов миелопоэза, которые могут играть ключевую роль в этом процессе. Эти результаты раскрывают изменения, связанные с началом фенотипа старения, которые могут быть направлены на управление старением посредством разработки новых классов терапевтических методов лечения. Подводя итог, можно сказать, что исследование дает новое представление о различиях в начале старения у разных людей и определяет клеточные и молекулярные сигнатуры, связанные с задержками в старении регенерации иммунных клеток.