Адоптивная терапия NK-клетками: потенциально революционный подход в терапии долголетия

Мы (CIRM) имеем практический опыт проведения терапии аутологичными NK-клетками в геронтологии и онкологии более пяти лет, работы проводятся на клинической базе в Бангкоке при участии швейцарской высокотехнологичной лаборатории. На кафедре экспериментальной медицины (CIRM) под руководством проф. Юрия Захарова разрабатываются новые методы терапии возраст-зависимых заболеваний, прежде всего онкологических и диабета. Одно из направлений клеточной терапии — клонирование, «активация» и трансплантация аутологичных NK-клеток.

We (CIRM) have practical experience in carrying out therapy with autologous NK cells in gerontology and oncology for more than five years, work is carried out at a clinical base in Bangkok with the participation of a Swiss high-tech laboratory. At the Department of Experimental Medicine (CIRM) under the leadership of prof. Yuri Zakharov is developing new methods of treating age-related diseases, primarily cancer and diabetes. One of the areas of cell therapy is cloning, “activation” and transplantation of autologous NK cells.

Процесс старения представляет собой сложный процесс, включающий клеточное старение и воспаление, при этом иммунная система играет ключевую роль в управлении этими аспектами. Своевременное удаление сенесцентных клеток (SNC) имеет решающее значение для поддержания гомеостаза тканей и организма. К сожалению, иммуносенесценция, прогрессирующее нарушение регуляции иммунного состояния с возрастом, не устраняет SNC, что приводит к их накоплению. Это часто совпадает с высвобождением секреторных фенотипов, ассоциированных со старением (SASP), подавляя иммунитет и увеличивая уязвимость к заболеваниям, ассоциированным со старением (AADs). Следовательно, нацеливание на иммуностарение и SNC становится важнейшей терапевтической стратегией для сохранения и продления здорового старения. Хотя адаптивный иммунитет традиционно занимал центральное место в иммуногеронтологических исследованиях, все больше данных подчеркивают существенное влияние врожденного иммунитета на AADs. Естественные клетки-киллеры (NK), являющиеся неотъемлемой частью врожденной иммунной системы, уникально идентифицируют и устраняют аберрантные клетки, такие как опухолевые и инфицированные вирусом клетки. Более того, NK-клетки быстро обращаются к SNCs и координируют свои действия с другими иммунными компонентами посредством продукции цитокинов и хемокинов для наблюдения и устранения раковых клеток. Снижение активности NK-клеток у пожилых людей связано с такими расстройствами, как атеросклероз и повышенным риском смертности. Соответственно, сохранение функции NK-клеток во время старения считается критически важным для здорового старения и долголетия. В качестве альтернативы, терапии на основе NK-клеток, в частности, адаптивная терапия NK-клетками, соответствующая их установленной роли в лечении рака и вирусных инфекций, показывают перспективность в омолаживании иммуностарения, устранении SNC и облегчении SASP, которые приводят к AADs.

NK-клетки, появляющиеся из костного мозга, играют решающую роль в идентификации и уничтожении аберрантных клеток, включая SNC. Помимо своей прямой способности к элиминации, NK-клетки способствуют иммунным реакциям, секретируя цитокины и хемокины, взаимодействуя с другими компонентами врожденного и адаптивного иммунитета. Составляя 10–20% циркулирующего пула лимфоцитов, NK-клетки демонстрируют различные подмножества на основе плотности экспрессии CD56. Примерно 90% периферических NK-клеток крови являются CD56 ^dim , известными повышенной цитотоксичностью, но более низкой продукцией цитокинов и хемокинов при активации. Напротив, 10% CD56 ^bright NK-клеток превосходны в пролиферации и продуцируют разнообразный набор цитокинов и хемокинов, хотя и с минимальной цитотоксичностью. Тонкое равновесие функции NK-клеток зависит от взаимодействия активирующих и ингибирующих сигналов через рецепторные взаимодействия с лигандами на целевых клетках. Было идентифицировано множество рецепторов NK-клеток, лигандов и связанных с ними функций. Когда активирующие сигналы превосходят ингибирующие за критическим порогом, NK-клетки вступают в действие, устраняя аберрантные клетки и секретируя цитокины и хемокины, которые синхронизируются с другими иммунными компонентами. В частности, рецепторы MHC класса I (MIC) A/B и полиовирусный рецептор CD155, экспрессируемые на SNC, действуют как активирующие лиганды рецепторов (NKG2D и DNAM-1 соответственно). Исследования in vitro и на животных моделях показали, что NK-клетки активно устраняют SNC. Таким образом, NK-клетки обладают способностью иммунного надзора за SNC, провоцируя ответ на их устранение. Организованный клиренс SNC NK-клетками имеет решающее значение для поддержания гомеостаза тканей.

Процесс старения приводит к отчетливым изменениям в человеческих NK-клетках. Это включает постепенное снижение соотношения подмножеств CD56 ^bright / CD56 ^dim , фенотипические изменения (например, снижение экспрессии активирующих рецепторов, таких как NKp30), расширение CD56 ^dim CD57 ⁺ NK-клеток и снижение секреции цитокинов и цитотоксичности против клеток-мишеней. Нарушенный иммунный надзор ускоряет накопление SNC и SASP. В свете этого разработка стратегий вмешательства для омоложения или восстановления иммунитета, включая функцию NK-клеток, является многообещающей для профилактики и лечения AADs. Этот подход предполагает, что люди стареют без бремени болезней. Тем не менее, исследования на людях подчеркивают, что внешние факторы, особенно выбор образа жизни, значительно влияют на количество и функцию NK-клеток.

Адоптивная терапия NK-клетками подразумевает введение ex vivo активированных NK-клеток непосредственно пациенту. Учитывая их широкую цитотоксичность и совместные взаимодействия с врожденным и адаптивным иммунитетом, NK-клетки становятся многообещающими кандидатами для сенотерапии. Аутологичная терапия NK-клетками, включающая расширение собственных NK-клеток пациента ex vivo, предлагает практические преимущества с точки зрения простоты получения и обхода проблем, связанных с несоответствием HLA. Этот подход прошел оценку безопасности и переносимости у онкологических пациентов.

Недавние исследования на людях подчеркивают эффективность адаптивной аутологичной терапии NK-клетками в устранении SNC из мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) и CD3 ⁺ T-клеток, о чем свидетельствуют маркеры p16 и β-галактозидаза в течение 90 дней после инфузии. Это привело к уменьшению специфических подгрупп T-клеток, а также к снижению четко определенных воспалительных цитокинов как у людей, так и у мышей. Это предполагает омоложение иммунитета, снижение воспалительной нагрузки и уменьшение старения в различных тканях старых мышей после инфузии NK-клеток, включая печень, почки, легкие, жир и глаза. Более того, задокументированные случаи показывают, что две инфузии NK-клеток смягчили иммуностарение человека более чем на год. Важно то, что SNC могут активировать NK-клетки, о чем свидетельствует повышенный уровень экспрессии CD69 и перфорина. По сути, адаптивная терапия NK-клетками имеет потенциал для омоложения и восстановления иммунитета путем устранения SNC из PBMC и тканей, тем самым смягчая иммуностарение и SASP. Этот новаторский подход имеет преобразующий потенциал для смягчения пагубных свойств AADs, отмечая инновационный рубеж в окончательной профилактической медицине. immunityageing.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12979-024-00451-2